Stosowanie eteksylanu dabigatranu (Pradaxa®) jest związane z istotnie niższą częstością występowania krwotoków wewnątrzczaszkowych pourazowych i zakończonych zgonem w porównaniu z leczeniem warfaryną

Warszawa, 25 kwietnia 2012 r. – Nowa analiza danych z badania RE-LY® obejmującego 18 113 pacjentów podkreśla istotnie niższą częstość występowania pourazowych i zakończonych zgonem pacjenta krwotoków wewnątrzczaszkowych (ang. intracranial haemorrhage – ICH) u pacjentów leczonych eteksylanem dabigatranu (Pradaxa®) w dawce 110 mg lub 150 mg 2x/d w porównaniu z prawidłowo kontrolowanym leczeniem warfaryną.1 W ramach oceny głównego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa w analizie tej oceniono 154 krwotoki wewnątrzczaszkowe, które wystąpiły u 153 pacjentów podczas badania, uwzględniając miejsce krwawienia, częstość występowania, czynniki ryzyka, uraz związany z krwawieniem i jego następstwa. Wyniki tej analizy bezpieczeństwa zostały niedawno opublikowane w wydaniu internetowym czasopisma Stroke: The Journal of the American Heart Association.
 

Krwotok wewnątrzczaszkowy występuje zwykle u starszych pacjentów z migotaniem przedsionków (ang. atrial fibrillation – AF) i jest jednym z najgroźniejszych  powikłań leczenia przeciwkrzepliwego. Krwotok wewnątrzczaszkowy, którego postacie stanowią: krwotok domózgowy, krwiak podtwardówkowy i krwotok podpajęczynówkowy1, odpowiada za większość przypadków niepełnosprawności i zgonów z powodu krwawienia związanego z leczeniem warfaryną, które pozostaje standardem długotrwałego leczenia.2

W badaniu RE-LY® stwierdzono, że lek Pradaxa® w dawce 110 mg 2x/d i 150 mg istotnie zmniejsza częstość występowania ICH, odpowiednio o 70% i 59%, w porównaniu z prawidłowo kontrolowanym leczeniem warfaryną.3,4 Nowa, szczegółowa analiza 154 przypadków krwotoku wewnątrzczaszkowego w poszczególnych grupach badania RE-LY® wykazała, co następuje:
•    Stosowanie leku Pradaxa®, zarówno w dawce 110 mg 2x/d, jak i 150 mg 2x/d, związane było z istotnie mniejszą liczbą zakończonych zgonem przypadków ICH (110 mg: 11 wobec 32, p < 0,001 i 150 mg: 13 wobec 32, p < 0,001) w porównaniu z prawidłowo kontrolowanym leczeniem warfaryną.1
•    W analizie łącznej stosowanie leku Pradaxa® w dawce 110 mg lub 150 mg 2x/d związane było z istotnie mniejszą liczbą przypadków pourazowego ICH (11 wobec 24, p < 0,05) w porównaniu z prawidłowo kontrolowanym leczeniem warfaryną.1
•    W przypadku wystąpienia ICH rokowanie było podobne we wszystkich grupach badanych.1
•    W porównaniu z danymi historycznymi częstości występowania ICH u pacjentów stosujących obie dawki leku Pradaxa® w badaniu RE-LY były podobnie niskie, jak obserwowane u pacjentów z AF otrzymujących leczenie przeciwpłytkowe.1,5

„Ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego stanowi kluczowy czynnik brany pod uwagę przez specjalistów opieki zdrowotnej oceniających profil korzyści i ryzyka leczenia przeciwkrzepliwego, a omawiana analiza podkreśla, że lek Pradaxa® stosowany w obu schematach dawkowania pozostaje pod tym względem bezpieczniejszy niż warfaryna”, stwierdził prof. dr Hans-Christoph Diener, kierownik Kliniki Neurologii Uniwersytetu Duisburg-Essen (Niemcy).

Dr Stuart Connolly, kierownik Kliniki Kardiologii McMaster University i członek Population Health Research Institute, (Hamilton, Ontario), skomentował te doniesienia następująco: „Krwotok wewnątrzczaszkowy to jedno z tych powikłań leczenia przeciwkrzepliwego, których obawiamy się najbardziej. W naszym szpitalu często mamy do czynienia z pacjentami przyjmowanymi z powodu krwotoku wewnątrzczaszkowego w następstwie leczenia warfaryną, a powikłanie to jest niestety związane z wysoką śmiertelnością. Przedstawione dane wykazują, że stosowanie leku Pradaxa® wiąże się nie tylko z niższą ogólną częstością występowania krwotoków wewnątrzczaszkowych, ale też ze zmniejszeniem częstości występowania krwawień wewnątrzczaszkowych zakończonych zgonem pacjenta i pourazowych, co podkreśla korzystny profil bezpieczeństwa leku Pradaxa®.”

W analizie stwierdzono, że w badaniu RE-LY® pacjenci, u których wystąpiło ICH, byli przeciętnie starsi (średnia wieku 75 [z ICH] wobec 71,5 [bez ICH]; p < 0,001), częściej występował u nich udar mózgu lub TIA w wywiadzie (p = 0,001), częściej równocześnie stosowali aspirynę (p = 0,001) i mieli niższy oszacowany klirens kreatyniny (p < 0,001) w porównaniu z innymi uczestnikami badania.1 Różnice te dotyczyły w jednakowym stopniu wszystkich grup badanych.1 Upadek w wywiadzie nie był niezależnym czynnikiem ICH u pacjentów w badaniu RE-LY®.1

W kluczowym badaniu RE-LY® lek Pradaxa® w dawce 150 mg 2x/d istotnie (o 35%) zmniejszał ryzyko udaru mózgu lub zatoru w krążeniu systemowym w porównaniu z prawidłowo kontrolowanym leczeniem warfaryną [mediana czasu utrzymywania się wartości INR w zakresie terapeutycznym (ang. time in therapeutic range – TTR) 67% 6], zapewniając istotnie skuteczniejszą profilaktykę udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (AF) niezwiązanym z wadą zastawkową.3,4 Lek Pradaxa w dawce 110 mg 2x/d okazał się nie mniej skuteczny niż prawidłowo kontrolowane leczenie warfaryną w odniesieniu do profilaktyki udaru mózgu i zatoru w krążeniu systemowym u pacjentów z AF niezwiązanym z wadą zastawkową. Lek Pradaxa® w dawce 150 mg 2x/d to jedyny nowy doustny lek przeciwkrzepliwy, dla którego wykazano istotne zmniejszenie ryzyka udaru mózgu (zarówno niedokrwiennego, jak i krwotocznego) u pacjentów z AF niezwiązanym z wadą zastawkową w porównaniu z prawidłowo kontrolowanym leczeniem warfaryną.3,4
Badanie RE-LY® było badaniem typu PROBE (ang. prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation – badanie prospektywne, z randomizacją, otwarte, z zaślepieniem oceny punktów końcowych), w którym porównywano dwie stałe dawki eteksylanu dabigatranu, doustnego bezpośredniego inhibitora trombiny (110 mg i 150 mg 2x/d), obie podawane w warunkach zaślepienia, z podawaną w sposób otwarty warfaryną.3

Migotanie przedsionków (MP) i udar mózgu

AF to najczęstsze utrwalone zaburzenie rytmu serca,7  Zaburzenie to pojawia się w ciągu całego życia u jednej na cztery dorosłe osoby w wieku powyżej 40 lat,8 U pacjentów z MP częściej dochodzi do powstawania zakrzepów, co pięciokrotnie zwiększa ryzyko udaru mózgu.8,9 Do udaru mózgu związanego z MP dochodzi rocznie nawet u 3 milionów ludzi na świecie.10-13 U pacjentów z AF udar mózgu ma zwykle ciężki przebieg i wiąże się z wysokim ryzykiem zgonu (20%) lub niepełnosprawności (60%).14 Wielu przypadkom udaru związanego z AF można zapobiec, stosując odpowiednie leczenie przeciwzakrzepowe.15 Udar mózgu związany z AF powoduje aktualnie istotne koszty w systemach opieki zdrowotnej w całej Europie. Ponieważ udar mózgu związany z AF ma zwykle cięższy przebieg, bezpośrednie koszty medyczne z nim związane są wyższe niż w przypadku udaru niezwiązanego z AF (11 799 wobec 8 817 euro; p < 0,001).16

Badanie RE-LY

Badanie RE-LY® (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY) było ogólnoświatowym badaniem fazy III typu PROBE (ang. prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation – badanie prospektywne, randomizowane, otwarte, z zaślepieniem oceny punktów końcowych) z udziałem 18 113 pacjentów w ponad 900 ośrodkach w 44 krajach, w którym porównywano dwie stałe dawki eteksylanu dabigatranu, doustnego bezpośredniego inhibitora trombiny (110 mg i 150 mg 2x/d), obie podawane w warunkach zaślepienia, z dobrze kontrolowanym (INR 2,0-3,0; mediana TTR 67%) leczeniem warfaryną podawaną w sposób otwarty.3,4 Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 2 lata, a minimalny czas obserwacji – 1 rok.3

Głównym punktem końcowym badania było wystąpienie udaru mózgu (w tym krwotocznego) lub zatoru w krążeniu systemowym. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: zgon niezależnie od przyczyny, wystąpienie udaru mózgu (w tym krwotocznego), zator w krążeniu systemowym, zatorowość płucną, ostry zawał mięśnia sercowego oraz zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym z powodu krwawienia).
W porównaniu z dobrze kontrolowanym leczeniem warfaryną dla eteksylanu dabigatranu wykazano: 3,4
•    istotne zmniejszenie ryzyka udaru mózgu (w tym krwotocznego) lub zatoru w krążeniu systemowym (dla dawki 150 mg 2x/d);
•    podobną częstość występowania udaru mózgu/zatoru w krążeniu systemowym (dla dawki 110 mg 2x/d);
•    istotnie niższą częstość występowania poważnych krwawień (dla dawki 110 mg 2x/d);
•    istotnie niższą częstość występowania epizodów krwawienia śródczaszkowego lub zagrażającego życiu (dla obu dawek);
•    istotne zmniejszenie śmiertelności z przyczyn naczyniowych (dla dawki 150 mg 2x/d).

Eteksylan dabigatranu

Eteksylan dabigatranu to pierwszy z nowej generacji doustnych leków przeciwkrzepliwych – bezpośrednich inhibitorów trombiny (DTI)17 odpowiadających na istotne, niezaspokojone dotąd potrzeby w zakresie profilaktyki i leczenia ostrych i przewlekłych chorób zakrzepowo-zatorowych.
Silne działanie przeciwzakrzepowe bezpośrednich inhibitorów trombiny jest uzyskiwane poprzez swoiste blokowanie aktywności trombiny (zarówno wolnej, jak i związanej ze skrzepem) – głównego enzymu uczestniczącego w procesie tworzenia zakrzepów. W przeciwieństwie do antagonistów witaminy K, które w sposób zmienny wpływają na różne czynniki krzepnięcia, eteksylan dabigatranu zapewnia efektywne, przewidywalne i stałe działanie przeciwkrzepliwe, z niewielkim potencjałem dla interakcji z innymi lekami i bez interakcji z produktami spożywczymi oraz bez konieczności rutynowego monitorowania aktywności układu krzepnięcia lub modyfikacji dawki.

Program badań klinicznych dotyczących eteksylanu dabigatranu

Program badań klinicznych prowadzonych przez firmę Boehringer Ingelheim w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu obejmuje następujące wskazania:
•    profilaktyka pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) u pacjentów poddawanych planowej operacji całkowitej wymiany stawu biodrowego lub kolanowego;
•    leczenie ostrej VTE;
•    profilaktyka wtórna VTE;
•    profilaktyka udaru mózgu u pacjentów z AF
•    profilaktyka choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji wymiany zastawki serca.